丹皮酚诱导肿瘤细胞凋亡的研究进展_中医药学书籍_电子版书.pdf

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1、丹皮酚诱导肿瘤细胞凋亡的研究进展 王晓光 综述 康健 审校 辽宁医学院第一附属医院耳鼻咽喉 头颈外科 辽宁锦州1 2 1 0 0 1 中圈分类号 1 1 2 8 2 R 7 3 9 6 5 1 1 2 8 6 0文献标识码 A文章编号 1 0 0 6 2 0 8 4 2 0 0 8 1 9 3 0 0 1 0 3 摘要 丹皮酚有镇静 催眠 解热 镇痛 抗炎 抗茵等药理作用 细胞凋亡是生物体内广泛存在 的一种重要的生命过程 是多细胞动物调节机体发育 维护内环境稳定 有基因调控的细胞主动性死 亡过程 近年来试验研究表明 丹皮酚还具有抗肿瘤细胞增殖及促肿瘤细胞凋亡的生物学作用 本 文综述了丹皮酚诱导

2、肿瘤细胞凋亡的分子机制研究进展 关键词 丹皮酚 肿瘤细胞 凋亡 R e s e a r c hP r o g r e s sa b o u tP a e o n o l i n d u c e dT u m o rA p o p t e s i sW A N GX i a o g u a n g K A N G 肋n D 硼m m e n to f O R L F I N S F i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a lo f L i a o n i n gM e d i c a lC o l l e g e J i n z h o u1 2 1 0

3、0 1 C h i n a A b s t r a c t P a e o n o lh a se x t e n s i v ep h a r m a c o l o g i c a la c t i o n s u c h8 8s e d a t i o n h y p n o s i s d e f e r v e s o e n c e K n a l g e s i a a n t i i n f l a m m a t o r y a n t i b i o s i sa n d8 0o n A p o p t o s i si sa ni m p o r t a n tp r o

4、 c e s so fl i f ew i d e l ye x i s t e di n o f g a n i s m I ti sa l s ot h ec e B u l a ra c t i v ed e a t hr e g u l a t i n gb o d yg r o w t h m a i n t a i n i n gh o m e o s t a s i s w e l lS gb e i n g r e g u l a t e db yg e n ei nm u h i c e l l u l a ra n i m a l s R e c e n ts t u d

5、i e sa l S Os h o w e dt h a tp a e o n o lh a ss o m eb i o l o g i c a le f f e c t i n h i b i t i n gp r o l i f e r a t i o no ft u m o rc e l l sa n dp r o m o t i n gc e l la p o p t e s i s 1 1 l i 8a r t i c l er e v i e w st h es t u d yp r o g r e s so f m o l e c u l a rm e c h a n i s m

6、o fp a c o n o l i n d u c e dt u m o ra p o p t o s i s K e yw o r d s P a c o n o l T u m o rc e l l A p o p t o s i s 丹皮酚又称牡丹酚 是从毛茛科芍药属植物牡 丹 芍药的根皮和萝摩科植物徐长卿干燥根或全草 中提取分离出来的活性成分 其药理活性包括镇静 催眠 解热 镇痛 抗炎 抗菌等 近年来研究发 现 丹皮酚具有一定的抗肿瘤活性 能抑制肿瘤细胞 增殖 诱导其凋亡 2 4 l 杨震等 1 研究表明 丹皮酚 在体内外具有抗食管癌E c a 一1 0 9 细胞增殖及诱导其 凋亡的

7、作用 孙国平等M 1 发现 丹皮酚能诱导K 5 6 2 细胞凋亡 细胞凋亡在肿瘤的发生 发展及抗肿瘤 药物治疗中起着重要作用 已成为当前肿瘤研究的 热点之一 J 7 本文就丹皮酚诱导肿瘤细胞凋亡的作 用机制综述如下 l 丹皮酚与细胞周期的关系 在生物体内 细胞凋亡与细胞有丝分裂周期一 样 是一个受到精细调节的过程 二者共同维持特定 器官和组织的平衡和细胞数目的稳定 A n o d r e w 等口1 认为 细胞凋亡是由正常的细胞周期改变而引 起的 细胞凋亡与细胞周期阻滞有关 细胞阻滞于某 一期 凋亡就发生在该期 细胞周期的进程在一些 检查点处被严格监控 细胞在外界不利因素或内源 信号的诱导下

8、可以在这些检查点处停止分裂 造成 细胞周期阻滞 并可能进一步诱导细胞凋亡 因此 通过细胞周期阻滞来诱导凋亡成为抗肿瘤新药的一 个新靶点 研究表明 丹皮酚能够作用于细胞周期 的某一环节 而使细胞增殖周期受阻 诱导其发生 凋亡 张旃等p 1 将丹皮酚作用于人肺癌G L C 8 2 细胞 株 用透射电镜和流式细胞仪等技术进行研究发现 3 0 0 l 丹皮酚作用后 肺癌细胞发 生核浓缩和出现凋亡小体 发现S 期细胞比例上升 G o G 期细胞和G M 期细胞 比例下降 表明细胞周期在 S 期发生阻滞 有丝分裂减 少 引起人肺癌G L C 一8 2 细 胞凋亡 李明昌等 叫研究 表明 丹皮酚在3 1 2

9、 5 2 5 0 m g L 浓度范围内对人脑胶 质瘤U 2 5 1 细胞的增殖均有 抑制作用 丹皮酚在3 1 2 5 6 2 5 1 2 5 和2 5 0m s L 浓 度下作用2 4h 均可诱导U 2 5 1 细胞凋亡 其凋亡率分 别为6 4 6 1 8 1 1 3 7 1 8 和6 0 1 6 有明显的 剂量一效应关系 U 2 5 1 细胞经丹皮酚作用后流式细胞 仪分析显示 在G o G 峰前出现一个D N A 含量减少 的亚二倍体峰 即凋亡峰 同时 U 2 5 1 细胞在丹皮酚 的作用下 细胞周期分布发生明显改变 表现为S 期 细胞比例上升 G G 期细胞和G M 期细胞比例下 降 表

10、明细胞周期在S 期发生阻滞 有丝分裂减少 引起细胞凋亡 计春燕等 u 用流式细胞仪发现 大 肠癌H T 2 9 细胞经丹皮酚作用后出现了明显的凋亡 峰 2 5 0m s L 丹皮酚诱导细胞凋亡率达到3 4 5 与对照组显示的自然凋亡率 2 3 相比有差异有 显著性意义 P 0 0 1 细胞周期分布也发生了明显 变化 表现为S 期细胞比例上升 G o G 期和G 2 M 期细胞比例下降 表明丹皮酚对H T 2 9 细胞周期分 布的影响主要是阻滞细胞周期中S 期向G 2 M 期的 转变过程 减少有丝分裂 并引起细胞凋亡 证实丹 皮酚作用于大肠癌H T 2 9 细胞的作用机制与诱导该 细胞株凋亡有关

11、 同时提示丹皮酚在应用时若能同 时合用对S 期敏感的药物可能有助于提高抗肿瘤的 疗效 2 丹皮酚与凋亡相关基因的关系 凋亡的过程是程序化的 多基因调控的 l2 与 细胞凋亡相关的基因大致有B c l 2 家族 p 5 3 F a s c m y c k r a g 等 细胞是否发生凋亡取决于这些凋亡 相关基因的综合调控结果 B c l 2 是最重要的抑制 肿瘤细胞凋亡的基因之一 B c l 2 基因的过度表达是 万方数据 通过延长肿瘤细胞生存 阻止细胞凋亡的发生 B c l 2 家族另一成员B a x 通过与B c l 2 形成异源二聚体介 导细胞凋亡 c m y c 与p 5 3 基因也是调

12、控细胞凋亡 与增殖的主要基因 研究表明 在促进细胞凋亡与 增殖过程中 c m y c 与其他基因协同发挥作用 副 而 p 5 3 有两型 野生型p 5 3 促进细胞凋亡 突变型p 5 3 抑制细胞凋亡 野生型p 5 3 通过转录调控B c l 2 B a x 的表达进而影响凋亡 I4 I 计春燕等 I 纠将丹皮酚作用于结直肠癌H T 2 9 细 胞 光镜和电镜可观察到典型的凋亡细胞 H E 染色 在3 1 2 5 2 5 0m g L 丹皮酚组出现较多的凋亡细胞 T U N E L 法检测经不同浓度丹皮酚处理后 各组的凋 亡指数间差别有显著性意义 证明一定浓度的丹皮 酚能诱导结直肠癌H T 2

13、 9 细胞凋亡 用免疫组织化 学技术检测发现 对照组细胞B c l 2 蛋白表达水平最 高 9 5 6 4 0 胞质着色的细胞数最多且呈深棕 色 丹皮酚组细胞B c l 2 蛋白表达均有下降 阳性细 胞减少 染色明显变浅 4 组细胞B c l 2 蛋白表达量 间差异有显著性意义 P 0 0 1 还发现对照组细胞 突变型p 5 3 蛋白表达水平也最高 9 0 2 1 3 0 阳 性细胞胞核染成深棕色 丹皮酚组细胞胞核着色的 细胞数减少 4 组细胞突变型p 5 3 蛋白表达量间差异 有显著性意义 提示丹皮酚同时下调B c l 2 蛋白及突 变型p 5 3 蛋白的表达可能是其诱导H T 2 9 细胞

14、凋亡 的机制之一 李钢琴等 钊的研究结果显示 经丹皮 酚处理大肠癌H T 2 9 细胞后 H T 2 9 细胞出现典型的 凋亡形态 免疫组织化学显示丹皮酚作用H T 2 9 细 胞后 F a s F a s L c a s p a s e 8 蛋白表达明显升高 B c l 2 蛋白表达显著降低 B a x 蛋白表达无显著改变 据此 可以推测 丹皮酚诱导H T 2 9 细胞凋亡可能是通过 上调肿瘤细胞膜表面的F a s F a s L 蛋白的表达 当F a s 被激活后 将凋亡信号由胞外传人胞内 在连接分子 的媒介下 由死亡结构域的趋同性形成三聚体 通过 死亡结构域与F a s 相关死亡结构域结

15、合 F a s 相关死 亡结构域含有一个死亡效应结构域 其与c a s p a s e 8 酶原结构中与死亡效应结构域类似的区域结合 而 该死亡效应结构域c a s p a s e 活化与聚集结构域的一 种 多种c a s p a s e 均发现有c a s p a s e 活化与聚集结构 域 c a s p a s e 8 自身水解而活化 活化的c a s p a s e 8 启动 2 条通路 汇合于靶c a s p a s e 3 再由靶c a s p a s e 3 催化 诸多与凋亡形成有关的靶分子分解 最终导致细胞 凋亡 3 丹皮酚与磷酯酰肌醇3 激S V A k t 信号通路的 关系

16、 磷酯酰肌醇3 激酶在细胞调节中起着重要作 用 现已发现磷酯酰肌醇3 一激酶和肿瘤细胞增殖 分 化 凋亡 浸润及转移等密切相关 磷酯酰肌醇3 一激 酶主要通过磷酸化其下游基因A k t 起生物调节功能 A k t 是磷酯酰肌醇3 一激酶信号通路下游关键的信号 分子 其可介导多种细胞外刺激 1 7 A k t 活化后可 磷酸化其多个下游底物如B a d F o r k h e a d 家族转录因 子 F K H T F s 核因子 m d m 2 等而抑制细胞凋亡 刺 激细胞增殖 P T E N 属于3 磷酸酶 是拮抗磷酯酰 肌醇3 激酶活性的肿瘤基因 逆转磷酯酰肌醇3 4 5 三磷酸为磷酯酰肌

17、醇4 5 二磷酸 关闭磷酯酰肌醇 3 激酶 A k t 信号转导路径 因此 磷酯酰肌醇3 激 酶 A k t 通路的异常活化被认为对于恶性肿瘤细胞的 逃避凋亡 异常增殖以及肿瘤血管新生等机制具有 重要的意义 引 张春虎等 引研究丹皮酚对人肝癌B e l 7 4 0 4 的 抑瘤效应 结果表明丹皮酚处理人肝癌B e l 7 4 0 4 细 胞后 其能显著抑制细胞增殖 且抑制作用与时间一药 物浓度呈正相关 光镜下呈明显的凋亡形态 T U N E L 法检测示 8h 即出现凋亡细胞 凝胶电泳检测到 D N A 核小体间整倍断裂的梯状条带 二者均随时间 的延长凋亡均有明显增强的趋势 可以证明丹皮酚 能

18、诱导人肝癌B e l 7 4 0 4 细胞凋亡 用逆转录一聚合酶 链反应法检测发现人肝癌B e l 7 4 0 4 细胞经丹皮酚处 理后 P I E Nm R N A 表达增强 A k t l A k t 2m R N A 表达 降低 P T E N 的低表达往往伴随着A k t 的高磷酸化状 态 通过对P T E Nm R N A 表达水平与A k tm R N A 水平 进行相关性分析发现 二者呈明显的负相关 r 一0 9 8 8 一0 9 9 6 这表明由于P T E Nm R N A 水平 的上调 导致其有效的抑制其磷酯酰肌醇3 一激矽 A k t 途径的异常活化 从而使诱导肝癌细胞凋

19、亡 抑 制增殖 这可能是丹皮酚诱导B e l 7 4 0 4 凋亡 抑制其 增殖的机制之一 丹皮酚处理人肝癌S M M C 7 7 2 1 细 胞 也得到了同样的结果啪J 综上所述 丹皮酚诱导肿瘤细胞凋亡主要通过 作用于细胞周期 相关凋亡基因以及磷酯酰肌醇3 一激 酶 A k t 信号通路机制来实现 也可能通过其他途径 诱导肿瘤细胞凋亡 另外 也可以由多种机制协同完 成 这有待于在以后的实验中深入地研究 进一步 探索丹皮酚诱导肿瘤细胞凋亡的机制 对有效地发 挥丹皮酚抑肿瘤 抗肿瘤的作用 提高其化疗疗效具 有重大意义 参考文献 1 章灵华 肖培根 黄艺 等 丹皮酚的药理与临床研究进展 J 中国中

20、西医结合杂志 1 9 9 6 1 6 3 1 8 7 1 9 0 2 孙国平 沈玉先 张玲玲 等 丹皮酚对H e p A 荷瘤小鼠免疫调 节和抑瘤作用研究 J 中国药理学通报 2 0 0 3 1 9 2 1 6 0 1 6 2 3 孙国平 王华 沈玉先 等 丹皮酚在体外对4 种肿瘤细胞株的 增殖抑制作用 J 安徽医药 2 0 0 4 8 2 8 5 8 7 万方数据 4 5 6 7 I s 9 C l O l l 1 2 1 3 计春燕 谭诗云 刘长青 等 丹皮酚对大肠癌细胞凋亡和细胞 周期以及患者预后的影响 J 中国临床康复 2 0 0 5 9 6 1 2 2 1 2 4 杨震 孙国平 徐淑

21、萍 等 丹皮酚体内外抗食管癌E c a 1 0 9 细 胞增殖及诱导凋亡的作用 J 中国药理学通报 2 0 0 6 2 3 5 矗5 4 6 5 8 孙国平 王华 沈玉先 等 丹皮酚诱导K 5 6 2 细胞凋亡的研究 J 中国药理学通报 2 0 0 4 2 0 5 5 5 0 5 5 2 K a a i b h a t l aS T s e n gB W h yt a r g e ta p o p t o a i si nc l M 鬻ft r e a t m e n t J M o lC a n c e rT h e r 2 0 0 3 2 6 5 7 3 5 8 0 A n e d r e

22、 wL K u n gS A n d e 墙Z 甜d C y t e t 0 I i ee f f e c t s o fc e l lc y c l e p h a s es p e c i f i ca u g e n t a r e s u l to fc e l lc y c l ep m I I r h a i o u J C a n c e r B e e 1 9 9 9 5 0 4 7 3 0 7 7 3 1 4 张旃 李明昌 谭炳炎 等 丹皮酚抑制G L C 8 2 细胞增殖的体 外实验研究 J 热带医学杂志 2 0 0 6 6 6 6 3 8 6 4 0 李明昌 张旃 苏杭

23、等 丹皮酚抑制U 2 5 1 人脑胶质瘤细胞增 殖的作用研究 J 广州医药 2 0 0 7 3 8 1 2 6 2 8 计春燕 汪毅 谭诗云 等 丹皮酚对大肠癌H T 2 9 细胞b c l 2 和b a x 基因表达的影响 J 肿瘤防治研究 2 0 0 7 3 4 1 6 8 6 9 L uQ L P o u l s o mR W o n gL 矗a B e l 2e x p r e s s i o ni ne d u ha n d e m b r y o n i cn o n h a e m a t o p o i e t i ct i s s u e s J JP a t h o l 1

24、 9 9 3 1 6 9 4 4 3 1 4 3 7 黄行许 朴英杰 霍霞 等 C m y c 和细胞凋亡 J 细胞生物学 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 加 杂志 1 9 9 8 2 0 1 9 1 1 计春燕 汪毅 谭诗云 等 植物药提取剂丹皮酚影响人大肠癌 细胞凋亡及调控基因p 5 3 的表达 J 中国临床康复 2 0 0 6 1 0 2 7 7 9 8 1 计春燕 谭诗云 汪毅 等 B c l 2 和p 5 3 在丹皮酚诱导结直肠癌 H T 2 9 细胞凋亡中的作用及其机制 J 中国全科医学 2 0 0 7 5 5 3 6 4 3 6 6 李钢琴 谭诗云 刘长青 等 F

25、 e e F a s L b c l 2 c a s p e 8 在丹皮 酚诱导大肠癌细胞凋亡中的相互作用及机制 J 胃肠学和肝 病学杂志 2 0 0 6 1 5 2 1 9 4 一1 9 6 Z h uZ J i aJ L uR da E x p r e s s i o no fP T E N p 2 7 p 2 la n dA K T m R N Aa n dp r o t e i ni nh u m a nB e l 7 4 0 2h e p a t o c a r c i n o m ac e l l si n t r a n s p h n t e dt I I m o 隋o fn

26、u d em i c et r e a t e dw i t l lt h e 画p e P d d et y r e e e r v a t i d e Y S V J h I tJC a n c e r 2 0 0 6 1 1 8 6 1 5 3 9 1 5 4 4 L iO Z h uG D T a r g e t i n gs e r i n e T h r e o n i n ep r o l 耐nK i n 8 8 eB A K T a n dc e l lc y c l ec h c h k p o i n tk i n a s ef o r 协e B l i I 唱c 咖e r

27、 J C u r rT o p M e dC h e n 2 0 0 2 2 9 9 3 9 9 7 1 张春虎 胡随瑜 李云辉 等 丹皮酚对人肝癌B e l 7 4 0 4 的抑瘤 效应及其机制 J 中南大学学报 医学版 2 0 0 6 3 1 5 6 8 2 6 8 6 张春虎 胡随瑜 曹美群 等 丹皮酚诱导人肝癌S M M C 7 7 2 1 细胞凋亡及其机制探讨 J 山东中医药大学学报 2 0 0 7 3 1 1 6 8 7 1 收稿日期 2 0 0 8 0 3 1 7 修回日期 2 0 0 8 0 8 0 7 中草药抗单纯疱疹病毒的实验及临床研究进展 朱燕 综述 程东庆 审校 浙江中

28、医药大学生命科学学院 杭州3 1 0 0 5 3 中圈分类号 R 9 8 6 R 7 5 2 1 1文献标识码 A文章编号 i 0 0 6 2 0 5 4 2 0 0 s 1 9 3 0 0 3 0 3 摘要 单纯疱疹病毒 H S V 感染是人类高发的廊染性疾病之一 严重危害人类健康 西医主要 以化学合成的核苷类抗病毒药物进行局部或全身治疗 但此类药物易产生耐药性 临床应用效果欠 佳 本文从中药抗H S V 的作用靶点 单味中药 中药复方及有效成分抗H S V 实验和临床研究等几个 方面 综述目前国内外中草药的研究现状 探讨中药研究的思路 关键词 中草药 抗病毒 单纯疱疹病毒 E x p e

29、r i m e n ta n dC l i n i c a lR e s e a r c hD e v e l o p m e n to fH e r b A n t i d 硎 z H UY a h c H E N GD o n g q i n g C o l l e g eo f L i f eS c i e n c e 舭增C h i n e s eM e d i c a lU n i v e n 蚵 H a n g z h o u3 1 0 0 5 3 C h n a A b s t r a c t H e r p e ss i m p l e xv i l U gi n f e c

30、t i o ni so n eo ft h eh i 曲i n c i d e n c eh u m a ni n f e c t i o u sd i s e a s e s i s h a r mt Oh u m a nh e a l t h W t o mm e d i c i n ei 8t l I em a i nt r e a t m e n tf o rp a no rs y s t o m i ct h e r a p yt h r o u 曲c h e m o s y n t h e s i sn u c l e o s i d ea n t i v i r a ld r u

31、 g s b u tt h i sk i n do fm e d i c i n ea r ee a s yt Oh a v ed r u g s r e s i s t a n ta n dl o wc l i n i c a l a p p l i c a t i o n I nt h ea t t i c h t h ea u t h o r sd i s c u s st h eh e r b a n t i H S ve f f e c tf r o ms e v e r a ld i r e c t i o n sa b o u te x p e r i m e n t sa n

32、dc l i n i c a lr e s e a r c h e so fak i n do fh e r b h e r bc o m p o u n d a c t i v ei n g r e d i e n t sa n dt a r g e t s t op o i n tO U t t h ew a ya n do r i g i nf o rt h et h eT r a d i t i o n a lC h i n e s eM e d i c i n er e s e a r c h K qw o r d s H e r b A n t i v i r u s H e r

33、p e ss i m p l e xv i r u g H S V 单纯疱疹病毒 h e r p e ss i m p l e xv i r u s H S V 感染 是人类一种常见的传染病 其感染部位广泛 好发于 癌症或其他慢性病应用各种免疫抑制剂的患者 美 国生殖器H S V 2 感染大约有2 5 4 0 万人 而携带 H S V 2 的患者合并感染人类免疫缺陷病毒的概率大 大增加 加上H S V 1 引起的生殖器疱疹 合计人数 已达3 1 0 0 万 近年来 H S V 感染发病率急剧增 高 已成为最流行的性传播疾病之一 严重威胁人类 公共卫生健康口J H S V 性角膜炎是世界范围危害

34、严 重的感染性眼病之一 发病率占角膜病的首位 抗 生素和皮质类固醇的广泛应用导致其发病率明显上 升 且无有效控制复发的药 物 3 因此 开发新的低 毒 高效抗病毒药物刻不容 缓 中草药来源广泛 不良 反应小 其抗病毒作用日益 受到重视 现概述近年中草 药抗H S V 的研究进展 l 药物作用H S V 的基本作 用靶点研究 H S V 呈球型 主要由三 部分组成 内层为核心 基因 组为线性双链D N A 具有明显重复特征 中层为2 0 面体的核衣壳 最外层为一囊膜H J 病毒囊膜上含有的大部分或全部的病毒糖蛋白 组成病毒颗粒表面的棘突 在病毒吸附和侵入宿主 细胞中起重要作用 药物可通过改变病毒囊膜蛋白 的结构 使之失去感染性 1 也可通过改变宿主细胞 膜表面的受体 阻止病毒的吸附 J 病毒吸附宿主 细胞后 很快释放D N A 到细胞内 并以之为模板合 成早期蛋白 特别是病毒D N A 聚合酶 抑制宿主细 胞R N A 转录酶 在D N A 聚合酶作用下 以D N A 为 模板合成晚期蛋白 装配成完整的子代病毒 药物 万方数据